详解T-DXd治疗相关不良反应的发生率、预防及治疗管理措施。 德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）是近年来抗体偶联药物（ADC）研发赛道的明星药物，在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd将HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗PFS提升至前所未有的28.8个月，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准[1]。同时，DESTINY-Breast04研究验证了T-DXd能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有临床意义和统计学意义的PFS和OS改善，成为首个且目前唯一针对HER2低表达人群的靶向HER2治疗药物。在2023年2月及7月，德曲妥珠单抗接连获NMPA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌及HER2低表达晚期乳腺癌两项适应症。随着T-DXd的广泛应用，药物相关不良反应管理也备受关注，积极的监测和管理是最大限度发挥T-DXd治疗优势的关键。 近期，《Drug Safety》发表了一篇由香港、台湾、新加坡和澳大利亚的专家联合制定的对T-DXd相关不良反应的管理临床指导，由肿瘤专家、肺病专家和放射科专家在内的13位专家利用DESTINY-Breast系列研究的最新证据、专家自身的临床试验经验和当地医疗保健考虑因素，为T-DXd相关不良事件的监测和管理提供建议[2]。ADC Academy特别邀请农巧红教授针对相关内容作系统梳理，以供参考。
图1. 亚太地区多学科小组针对
T-DXd相关不良事件监测和管理建议
1. 消化道不良反应
消化道不良反应是ADC的常见不良反应，包括恶心、呕吐等。恶心和呕吐可因不同ADC药物用药，以及包括如性别、年龄、既往妊娠期间呕吐经历和晕动病史等患者特征而异。在DESTINY-Breast01研究中，分别有77.7%和45.7%的患者发生任何级别的恶心和呕吐[3]，这些事件的发生率DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04研究中相似。按种族进行亚组分析显示，亚洲患者的恶心和呕吐发生略低于总人群（分别为65.3% vs 72.8%和42.9% vs 44.0%）[4]。大部分消化道不良反应为1-2级并可通过预防性止吐治疗及对症治疗得到良好的控制。
该共识推荐，在治疗与T-DXd相关的恶心和呕吐时，应考虑使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松（含或不含NK1受体拮抗剂）进行预防。对于控制不佳的患者，如果该患者正在服用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的双药方案，建议加用NK1受体拮抗剂（和奥氮平，如适用）。低剂量奥氮平（5mg）可控制延迟性恶心和呕吐，但可能需要积极优化治疗持续时间以减轻副作用[2]。
而在NCCN指南则推荐按照高致吐风险管理措施进行T-DXd治疗前的预防性止吐。推荐方案包括A：奥氮平+NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松；B：奥氮平+帕洛诺司琼+地塞米松；C：NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松[5]（具体方案及剂量可参照图2）。
图2. 高致吐风险
抗肿瘤药物的呕吐预防方案
爆发性恶心呕吐是恶心呕吐处理中最为棘手的一种，其治疗遵循的原则见图3[6]。
图3. 爆发性恶心呕吐的管理原则
2. 血液学不良反应
血液学不良反应是ADC药物常见不良反应之一，主要包括全血细胞减少（如贫血）、中性粒细胞减少和血小板减少等，其中，T-DM1最常见的≥3级血液学不良反应为血小板减少，T-DXd和SYD985是中性粒细胞减少，SG的中性粒细胞减少和贫血均较为常见。
在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组中性粒细胞减少的发生率为31%（≥3级为16%）[7]。亚组分析显示，亚裔患者的中性粒细胞减少（任何级别：47.6% vs 42.8%；≥3级：24.5% vs 19.1%）、贫血（任何级别：32.0% vs 30.4%；≥3 级：8.2% vs 5.8%）和血小板减少（任何级别：33.3% vs 24.9%；≥3 级：11.6% vs 7.0%）略高于接受T-DXd治疗的总人群[4]。
使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以减少中性粒细胞减少的持续时间和严重程度，但在DESTINY-Breast系列研究中发热性中性粒细胞减少症的发生率普遍较低（DESTINY-Breast01：1.6%；DESTINY-Breast04：0.3%）[3,8]。根据专家组的临床经验，不会对开始接受T-DXd治疗的患者常规使用G-CSF进行一级预防，但可能需要考虑一些风险因素，包括既往接受过的治疗次数、中性粒细胞减少症病史和发热性中性粒细胞减少症病史。对于反复出现3级中性粒细胞减少症的患者，可考虑进行二次G-CSF预防，以防止周期延迟或剂量减少[2]。对于发生血液学不良反应后的剂量调整建议参考说明书。
3. ILD/肺炎
药物诱导是ILD的已知病因之一。在乳腺癌治疗领域，依维莫司（15%的患者因药物相关ILD停止治疗）、阿贝西利（2.1%的患者报告ILD）、艾立布林（2.8%的患者发生治疗相关肺损伤）和紫杉类（3.3%的患者报告药物相关性肺炎）等抗肿瘤药物均与ILD/肺炎相关[9-12]。而HER2靶向ADC引起的肺损伤具体作用机制目前尚不明确，不同HER2 ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。
在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，T-DXd相关ILD/肺炎的中位发病时间为5.6个月，几乎全部发生在T-DXd治疗的第一年内[13]。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组15.2%的患者发生ILD/肺炎，且均为≤3级，无4级以上案例发生[7]。亚太地区多学科小组针对T-DXd相关ILD提出以下监测和管理建议[2]：
图4. ILD总体管理原则
①筛选、确定患者情况：鉴于发生ILD/肺炎等肺部毒性的潜在风险，应对患者进行全面评估。通过胸部CT确认患者目前、疑似或既往无ILD/肺炎病史或重大肺部疾病的病史。
②充分的疾病教育：教育患者了解ILD/肺炎的体征和症状，鼓励他们就医并及时报告提示ILD/肺炎的事件。患者自我监测是否出现用力呼吸困难（这通常是ILD/肺炎的早期症状）、咳嗽、发热或其他呼吸道症状，如胸痛或胸闷、气喘和疲劳。并且，还应对初级医生和护士进行有关体征和症状的教育；还可向患者提供记录所用药物的提示卡（电子版或打印版），并鼓励患者在出现急性呼吸道症状时向主治医生出示此卡。
③定期CT监测：患者应定期进行胸部CT扫描（标准或高分辨率非对比CT），但CT评估的频率可能需要考虑ILD/肺炎发病的中位时间、报销、实用性或可及性。如果费用可以报销，且患者接受潜在的风险和不便，可以考虑每6周为进行一次CT扫描（常规或高分辨率）。鉴于ILD/肺炎发病时间的中位时间（范围）为5.6（1.1-20.8）个月，这种监测策略可能更适用于T-DXd治疗的前6-12个月。如果降低频率，可以选择每9周或12周进行一次CT，并进行补充或辅助检查（如脉搏氧饱和度和运动耐量）。
④多学科诊疗：对于出现初期肺部症状或放射学检查结果异常的患者，T-DXd引发的ILD/肺炎应与感染性病因或其他病因进行鉴别诊断，专家组建议对ILD/肺炎疑似病例的评估至少应包括一名肿瘤学家、一名肺科专家、一名放射科专家和一名传染病专家。
⑤怀疑或发生T-DXd诱导性ILD/肺炎的管理方案见图4。
图5. ILD/肺炎剂量调整和管理方案
鉴于患者可能会接受多个周期的T-DXd治疗，专家组发现患者可能会在首次事件缓解后再次发生1级事件。对于反复发生1级ILD/肺炎的患者，专家组建议遵循1级管理策略：暂停T-DXd直到病情缓解为0级，并开始使用全身性皮质类固醇和/或经验性抗感染药物[2]。T-DXd的再次使用可能需要对一些因素进行评估，包括对T-DXd的治疗应答以及是否适合使用其他治疗方案。DESTINY-Breast04研究显示，在13例1级ILD患者中，有6例患者恢复后接受了T-DXd治疗，其中仅有1例患者在ILD复发时被定为2级事件。
4. 其他不良反应
心脏毒性是抗HER2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组有2.7%的患者发生左心室射血分数下降或左心室功能障碍，均为无症状的1-2级[7]。专家组建议在基线和T-DXd治疗期间对心脏功能进行评估。根据指南，T-DXd的心脏毒性监测频率建议为每3个月一次。然而，心脏不良事件的发生率通常较低（1.6%-4.6%）。因此，对于无症状、无病史或近期LVEF下降的低风险患者，临床医生可将心脏成像监测延长至每6个月一次。另一方面，如果患者既往曾接触过蒽环类药物，或因合并高血压而处于高风险状态，或LVEF处于边缘低水平，则应考虑每3个月进行一次常规超声心动图检查[2]。
脱发是肿瘤系统治疗中常见的副作用，通常为暂时性，是化疗药物对毛干部位快速分裂细胞的细胞毒作用所导致。在DESTINY-Breast03研究的T-DXd治疗组，脱发发生于36.2%的患者，大部分都为1级（26.5%）[7]。为提高治疗的接受度，应在开始使用T-DXd之前让患者了解脱发的风险可以考虑头皮降温，但其对T-DXd相关脱发的疗效尚未明确。
肿瘤相关性疲乏可能是肿瘤本身或肿瘤治疗引起，可能一直持续并且影响患者正常生活。接受T-DXd治疗的患者可能出现疲乏，医护人员应警惕可治疗的疲劳原因（如贫血），支持性输血可改善与贫血有关的疲劳。并且，在治疗前应让患者了解这种副作用，并向他们告知这种副作用是可以控制的。
总结
随着T-DXd治疗HER2阳性晚期二线、HER2低表达乳腺癌的适应症成功在中国获批，将为中国乳腺癌的治疗带来新的变革。随着T-DXd在临床实践的广泛应用，平衡其获益和风险将成为临床医生关注的重点问题。总体而言，主动监测和管理是使患者从T-DXd中获得最大益处的关键，因此，应尽可能全面了解T-DXd治疗可能发生的不良反应事件，做到早期检测、有效预防以及及时治疗，为更多患者的用药安全保驾护航。
专家介绍
农巧红 教授
北京大学深圳医院肿瘤内科副主任医师
广东省医师协会乳腺专业委员会青年委员
广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会副主委
深圳市医学会乳腺病青委副主委
深圳市医师协会乳腺专科医师分会常务理事
深圳市抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书
深圳市健康管理协会肿瘤多学科防诊治专委会乳腺癌青年学组组长
参考文献：
[1]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. TRAStuzumab Deruxtecan versus TRAStuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.
[2]Chiu JWY, Lee SC, Ho JC, et al. Clinical Guidance on the Monitoring and Management of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)-Related Adverse Events: Insights from an Asia-Pacific Multidisciplinary Panel. Drug Saf. 2023 Aug 8.
[3]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610–621.
[4]Im SA, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 in HER2+ mBC in Asian subgroup: Results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03 (PS2-1). In Japanese Society of Medical Oncology Annual Meeting. 2022. Kyoto, Japan. https://www.c-linkage.co.jp/jsmo2022/en/contents/program.html. Accessed 11 July 2023.
[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Antiemesis. Version 2.2023 — May 24, 2023.
[6]《CSCO抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2019）》
[7]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105–17.
[8]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9–20.
[9]Willemsen AECAB, Tol J, van Erp NP, et al. Prospective Study of Drug-induced Interstitial Lung Disease in Advanced Breast Cancer Patients Receiving Everolimus Plus Exemestane. Target Oncol. 2019 Aug;14(4):441-451.
[10]Raschi E, Fusaroli M, Ardizzoni A, et al. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors and interstitial lung disease in the FDA adverse event reporting system: a pharmacovigilance assessment. Breast Cancer Res Treat. 2021 Feb;186(1):219-227.
[11]Murakami M, Kanemura H, Tomishima Y, Nakano E, Tamura T. Eribulin-induced Interstitial Pneumonia: A Case Series and RETrospective Cohort Study. Intern Med. 2020 Feb 15;59(4):563-567.
[12]Anoop TM, Joseph R, Unnikrishnan P, et al. Taxane-induced acute interstitial pneumonitis in patients with breast cancer and outcome of taxane rechallenge. Lung India. 2022 Mar-Apr;39(2):158-168.
[13]Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. 92O Analysis of study drug-related interstitial lung disease (ILD) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) treated with trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Ann Oncol. 2021;32:S61–2.
